上一篇写到需用生理-心理-社会的复合视角疗愈抑郁症，部分原因是因为人类对抑郁症的机理和治疗还处于上古时代，药物靠不住呀。现有的两代抗抑郁症药物还都是“意外”所得。

人类历史上第一款抗抑郁药诞生在1950年代初，主要成分是一种名为异烟酰异丙肼的化学物质。最早人们合成这种化学物质是为了治疗肺结核，但这类药物没几年就因为严重的副作用被淘汰了。然而患者在使用该药物之后会产生异乎寻常的欣快感，经研究发现，吃了异烟酰异丙肼之后，患者大脑中的一个重要的神经信号分子血清素（serotonin）变得显著活跃，而血清素分子又确实和快乐、奖赏有关。于是人们总结出一个生物学模型：人脑中血清素的活动，会产生快乐和幸福感；人脑中血清素水平降低，会导致抑郁症；使用药物提高血清素水平，能够治疗抑郁症。

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根据这个机制，从1950-2010年代，世界各国开发上市了以百优解（Prozac）为代表的几十种抗抑郁药。尽管知识产权归属不同、化学结构不同、具体作用位点也有所不同，但这些药物治疗抑郁症的基本逻辑都是通过调节人脑当中某些神经信号分子的活动，特别是血清素，来调节情绪状态和治疗抑郁症。

第二代抗抑郁药物横空出世的标志是2019年3月5日获美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准的美国强生公司的速开朗（Spravato）。

其实Spravato 的核心成分氯胺酮出现得很早。1960年代，一位美国科学家合成了氯胺酮这种化学物质，发现它有很强的止痛、镇静和麻醉的功效。作为快速起效的麻醉剂，氯胺酮在1970年正式上市，并且很快在越战战场上大显神通。但差不多与此同时，世界各地的地下文化圈也发掘出了氯胺酮的“妙用”，他们发现吸食或者注射氯胺酮能够产生强烈的“灵魂离体”的幻觉和欣快感。因此从1970年代起，这种药物慢慢成了年轻人聚会狂欢时的危险“佐料”，即大名鼎鼎的 “K粉”。

然而直到21世纪初，抑郁症的研究者们才尝试利用氯胺酮对情绪的改善作用。2000年，美国科学家给几位抑郁症患者静脉注射了低剂量的氯胺酮之后，发现他们的抑郁症指标和自杀倾向都有了显著而且快速的好转。于是在麻醉剂和毒品这两重身份之外，氯胺酮又开始拥有了第三种身份——强力抗抑郁药。

由于氯胺酮作为麻醉剂半个多世纪之前就已经上市，药物专利早就过期，市场上一支氯胺酮只能卖到几块钱甚至几毛钱，医药公司就需要开发一种和氯胺酮结构和作用很类似的新药，再去申请专利，从而独占市场、覆盖研究成本。强生公司的Spravato的有效成分叫右旋氯胺酮，是氯胺酮的成分之一。因为化学合成的氯胺酮，其实是两种分子左旋氯胺酮和右旋氯胺酮的混合物，这两种化学物质的化学结构是完美对称的。强生公司从氯胺酮当中分离出了右旋氯胺酮这个成分，抢先给它注册了专利，并且把它开发成了新药Spravato。这种50%的氯胺酮作为机理全新的抗抑郁药，就这样登上了历史舞台。

这个过程依然充满“意外”。被作为麻醉剂使用了几十年的氯胺酮，被发现能提高谷氨酸活动性，于是人类从中提取其核心成分，开发出抗抑郁药Spravato。

Spravato是一款鼻喷雾型的抗抑郁新药，结合口服抗抑郁药使用，可以用来治疗顽固的耐药型抑郁症患者，也即尝试过至少两种一代抗抑郁药治疗但没有明显作用的患者，丰富了人类对抗精神疾病的武器储备。相比一代抗抑郁药，Spravato最显著的优点是起效快，使用数小时之内就有显著的抗抑郁效果，研究显示用药40分钟内就会显著降低抑郁症患者的自杀倾向，而传统的一代口服抑郁药往往需要几周时间才能体现疗效。

但Spravato的短板也非常明显，其长期抗抑郁效果仍然有待进一步的观察和研究，还可能引发诸如幻觉、认知障碍、药物成瘾在内的副作用，鼻喷雾虽然使用起来方便，但吸收效率更加难以控制，而且价格昂贵。因此，FDA在批准Spravato上市时也附加了一些限制条件，特别是要求患者必须在认证过的医疗机构中、在医生监督下使用这种药物，留观2小时之后才可以离开，这大大增加了这种药物的推广难度。

由于自1950年代最早的抗抑郁药诞生之日起，人类对抗抑郁症的武器库里就一直没有发生革命性的升级换代，人类渴望一种作用机制全新的抗抑郁药已久。因此尽管有明显短板，在FDA之后，欧盟很快于2019年12月批准了Spravato。中国虽然一贯强力禁毒，2023年4月，中国食药监局还是批准了强生公司在华制药子公西安杨森制药有限公司生产的盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂（Spravato），商品名为速开朗。

Spravato代表着抑郁症治疗的一个全新的历史方向，人类有可能陆续开发出一系列作用机理类似的抗抑郁新药。果然不久之后，2022年8月，FDA又批准了一款治疗成人重度抑郁症的新药Auvelity。这款药物有两个有效成分右美沙芬和安非他酮，前者直接作用于NMDA受体，后者则主要是阻止右美沙芬在体内的降解，而NMDA受体可以调节神经递质谷氨酸，与Spravato同一个作用机理。这些二代抗抑郁药物可能能够治疗那些原本无药可用的患者，还可以和第一代抗抑郁药相互补充和组合。在治疗抑郁症的时候，医生手里的牌多了，患者可能拥有的康复机会也相应大起来。

但正如标题所言，两代抗抑郁药的发明都是偶得，而不是有针对性的搜寻和开发，这其实意味着人类完全无法预测第三代抗抑郁药何年何月才能到来。直到今天，人类也没有真正理解抑郁症的科学本质，即便是已经发明的两代抗抑郁药，血清素和谷氨酸假说固然广为传播，但是也有大量反面证据。这与人类对抗癌症的情况显著不同。在过去10年里，每年FDA都会批准超过10款抗癌新药上市，癌症的全新基因、全新生物学特性、潜在的药物设计靶点，更是层出不穷。如果说面对癌症，人类发愁的是从基础研究到药物开发的管道不够通畅，效率还不够高，那么面对精神疾病，人类发愁的是基本认知都不知道正确与否，基础研究都不知道从何做起。似乎只能等着上天垂怜，恩赐下一个意外惊喜。

首要的问题是，人类对人脑功能、情绪活动、精神疾病的理解仍然非常初级。从某种程度上说，我们连精神活动的物质基础到底是什么都没有搞清楚。它的物质基础，可能是神经细胞的活动，可能是神经网络的形态，可能是神经信号分子的浓度，甚至可能是某种不为人知的量子世界。这也和癌症医学的发展形成了鲜明对比，癌症虽然难以彻底攻克，但是癌症的生物学逻辑却越来越清楚。一个癌症患者就医，医生会做一系列详细的检查，包括X光、PET-CT、血液生化检测甚至DNA测序等，然后给出细致的诊断，量体裁衣地为他设计治疗方案。但是面对一个抑郁症就医者，医生拿出的只是一份极其粗糙的调查问卷，他只能根据患者最近心情如何、饭量和睡眠时间有没有变化、有没有想过自杀的念头，来作出疾病诊断。人类还没有能力把一种精神疾病严格地对应到某个可以深入研究的物质基础上去。

第二个问题随即出现。既然我们并不知道哪种生物学变化导致了精神疾病，也不知道该用什么客观指标来评估精神疾病的情况，我们就很难在动物身上严格地模拟出这些疾病来，也就意味着针对疾病的生物学研究可能很难深入开展。今天人们可以在动物模型上，通过基因突变、药物诱导、细胞移植等方法制造出各种各样的肿瘤类型，然后研究这些肿瘤的发生发展过程，从中理解癌症的生物学特性。但是在抑郁症研究的过程里，人类并没有可靠的办法在动物上模拟人的抑郁症，就只好通过类似捆绑和电击之类的手段惩罚动物，然后再用一些非常粗糙的手段来评估动物的精神状态，如看老鼠们被扔进水池之后是否愿意拼命游泳求生，尾巴被倒吊起来会不会挣扎，在清水和糖水之间是不是更喜欢喝糖水等等。这些粗糙的研究方法，并不能很准确地帮助我们理解抑郁症患者体内发生的病变。

前两个问题叠加则导致了第三个问题，即我们没有很好的办法在研究开发阶段，快速、客观、准确地评估抗抑郁药物的效用。鉴于所有的药物在进入人体试验和应用之前，都需要在动物模型上反复验证其安全性和有效性。但是你能说一种药物会让小老鼠更愿意游泳，它就是个有希望的抗抑郁药？

为彻底征服抑郁症，消灭精神疾病，人类面临的可能是从基础研究到药物开发的一场彻底的革命：在基础生物学上，理解人脑的工作机理，特别是情绪如何产生，如何被调节；然后基于这些研究，建立精准的动物疾病模型；再然后，利用这些动物模型，开展药物开发。这场革命很困难，它的革命对象可能是整个宇宙里最复杂的一个系统，由860亿个神经细胞、数百万亿个突触构成的大规模并行式的三维信号处理网络。这可能也就意味着，精神疾病对人类的困扰可能要持续相当长的时间，这些疾病可能要比癌症或者艾滋病更加顽固。

人类对抗精神疾病的医药未来，依旧布满荆棘。也因此，不能将抑郁症“康复”的希望，都寄托在药物治疗上。下一篇我们看看心理-社会视角的抑郁症疗愈。